张居正的改革，建立在集中的相权之上，而他的权威又建立在皇室的信任之上，但皇家的情谊不同于世俗的友谊，并没有永久性。神宗是一生性聪明的少年，在母亲、冯大伴、张先生的严厉管束下，他显得儒雅、懂礼教，但在听话的外表下却是一颗高傲的心，他的血管里流着祖父世宗的血，在委曲求全的背后便是伺机报复了。张居正当众斥责他，当时隐忍了，但这耻辱是忘不了的，烦闷无处可发，就对那些无力反抗的人发泄。神宗10岁时，曾因御史疏中有 “唐高不君，则天为虐” 之语大怒，执意将这御史贬为庶民。12岁时，言官弹劾内监醉酒放肆，他认为这是朝臣干涉宫内之事，勃然大怒。随着年纪的增长，皇帝和张居正的矛盾更日益加深，但多年的师道尊严起着作用，关系还相当亲密。一次日讲，年轻的皇帝说： “先生功大，朕无可为酬，只是看顾先生子孙便了。” 张先生自然感激涕零。万历十年六月，张居正病重身亡，终年57岁。自此，神宗才真正亲政，他首先要做的便是清除张居正的影响，他一直对冯保的管制耿耿于怀，又听说冯家财富胜过皇上，便突然逮捕了冯保，抄得金银100余万，贪财的皇帝初次尝到查抄的甜头。倒张势力接二连三上疏，在他们的描绘下，张先生的形象逐渐变得虚伪阴险，罪名有欺君害民，受贿卖官，甚至任用戚继光等武将，也成了居心叵测，妄图谋反，神宗看了又失望又气愤。万历十一年，张居正的官阶、谥号等一律作废，十二年，张家被查抄，其长子自杀，家人死数十口，他所提倡的改革方案也相继推翻。当时人于慎行悲愤地说：“当其柄政时，举朝争颂其功而不敢言其过，今日既败，举朝争索其罪不敢言其达，皆非实情。”从此，朝政又陷于无是非的纷争与腐败之中。
