大西军连获大捷，收复大片土地，出现了很好的抗清形势。但永历朝廷内的官僚，本来与大西军联合就三心二意，害怕大西军威望的提高，因而开始破坏大西军内部的团结。
孙可望这时也极力想称帝，害怕李定国军功太大，甚至在桂林大捷后，假借约李定国到沅州议事而杀害李定国，李定国为避免与孙可望发生冲突，放弃湖南，退往广西、广东，并致书孙可望“不宜妄听谗言，自相残害，以败坏国家”，湖南大片土地重入清军之手。
李定国退到广东后，想同郑成功的军队会师，但郑成功的水师一再误期，使会师计划破产。这时大西军中瘟疫流行，死病枕籍，在与清兵战斗时，接连失败，只好又退回南宁。
这时，清统治者任用颇富经验的汉奸洪承畴经略湘、粤、赣、滇、黔、桂等华南和大西南地区。洪承畴坐镇长沙，利用孙、李矛盾集中攻打李定国，而孙可望这时却仍然把精力用在打内战上，阻扼李定国的后路甚至最后降清，却死在清兵箭下。
李定国也滋长了麻痹思想，失掉许多战机。
顺治十五年末 (1659年初)，李定国退回昆明，清军则多路来攻，永历朝廷惶惶不安。李定国退到滇西，准备在磨盘山 (马龙县西北)设伏歼敌，不幸消息走漏，而归于失败。李定国在滇缅边界坚持抗清，一直坚持到康熙元年(1662年)，在人马多病死、永历帝被俘绞死的情况下，他也一病不起，于八月十日病故。
李定国死后，大西军剩下的数千农民战士，遵李定国遗嘱，宁死荒外，拒不投降，致使西南地区反清斗争此起彼伏，延续很长时间。
