清军占领江南以后，长驱直下，一面由浙闽向广东，一面加强对湘、赣的压力。南明总督何腾蛟驻守长沙，兵少而弱。这时，大顺军的余部尚有几十万人，分散在鄂西、湘北。农民军领袖根据变化了的形势，毅然改变战略，联明抗清。
当郝摇旗、刘体纯率数万农民军向何腾蛟靠拢时，南明官吏还以为农民军要攻打长沙，有的主张抗拒，有的主张逃跑。这时，郝摇旗向何腾蛟表示合作抗清的意图，何腾蛟自知自己无法抗击清军的进攻，便接受了郝摇旗的建议。
于是，郝摇旗招袁宗第、蔺养成、王进才、牛有勇来归，增兵10余万。不久，大顺军余部最大的一支，由李过(锦)、高一功等奉李自成妻高夫人之命率领进入湘西，与南明巡抚堵胤锡合作。这样，大顺军与南明军队抗清联合战线初步形成。何腾蛟又招来一些南明军队。于是，中南抗清势力大增。在顺治三年(1646年) 春，联合抗清力量在岳阳与前来的清平南大将军勒克德的满蒙旗兵激战十余次，后又在藤溪打了一次胜仗。
顺治四年 (1647年)，孔有德、尚可喜、耿仲明进攻湖南，长沙失守，何腾蛟败走，大顺军也退入巫山、巴东一带。清军占有了湖南。这时，广东义军攻袭广州，郝摇旗辗转而入桂林，在全州大败清军，使进攻广西的清军只好转回湖南。
顺治五年 (1648年) 春，李过、高一功克荆州宜城，引兵东进湖南，攻克益阳、湘潭、湘乡、衡山，十二月，与其它明军合围长沙，直趋汉水北岸，几乎收复了湘南全部失地。
大顺军联明抗清，挽救了永历政权，阻止了清军南下，支援了大西军，掀起了又一个全国抗清高潮。
