清朝平定准噶尔叛乱时，原来被准部俘虏的维吾尔族各城首领大、小和卓木 (博罗尼都与霍集占)乘机逃回老家。乾隆二十二年 (1757年)，他们为恢复往日的统治，纠集维族各城上层分子发动叛乱。次年清廷派兵镇压，遭到拼命抵抗。但维族百姓不愿叛乱，哈密、吐鲁番的伯克也协助清军平叛。叛军中的大多数都是被胁迫来的，一有机会就脱离叛军。如在帕米尔高原的伊西洱库河谷战役中，维族首领鄂对、霍吉斯奉命在阵前举旗大呼招降，顿时降者蔽山而下，声如奔雷，小和卓木亲自持刀截杀而不能制止，一次就归降了12000多人。最后跟随大、小和卓木走的只有妻子奴仆三四百人。可见大、小和卓木的叛乱是不得人心的。
乾隆二十四年 (1759年)，清军在各族人民的大力协助下，最后粉碎了叛乱。大、小和卓木狼狈逃至巴达克山境内，其部将把大、小和卓木兄弟捉杀后，将尸首送给了清军。
清政府在喀什噶尔等地分设参赞大臣、办事大臣、领队大臣，率兵驻守。他们皆统属于伊犁将军。
这些措施巩固和加强了对天山南路的统治。从此，天山南北路通称为新疆。
