隆庆六年五月的一天，穆宗在坐朝时候突然站起来，走了几步，含含糊糊说了几句话，嘴巴不停地歪动着，象是生急病了，张居正和内监冯保抢上前一把扶住，众人赶快将他送进宫内。不一会，皇帝招大学士高拱、张居正、高仪入乾清宫，当面将幼子托付给他们，次日穆宗驾崩。消息传出，大臣们在内阁痛哭，深得穆宗宠信的高拱特别伤心，嚎啕大哭说： “10岁的太子，怎样治天下啊!” 就在举国痛悼之时，一场政治阴谋在酝酿了。不久，太子翊钧即位，改元万历，这便是在位48年的明神宗。皇帝年幼，便由穆宗陈皇后与新帝生母李贵妃共同主政。内监冯保说通了后妃，假称遗诏，夺得了司礼监重权，同时兼管东厂，权势颇张。冯保在穆宗时就处心积虑要掌司礼监，几次都被高拱阻止了，因此与高拱有不共戴天之仇。太监掌了权，便号称 “中旨”向内阁发号施令，高拱对此十分痛恨，对传旨的太监说： “皇上的年龄还那么小，一切都是你们在捣鬼，迟早要把你们赶走!”一番话传到冯保耳中，更使他下定决心。为夺回权势，高拱动员言官弹劾冯保，打算把冯保逐出宫外。高拱将这一计划与张居正通了气，而张居正早就想夺取首辅位子，乐得看双方混斗，便将此事告诉了冯保。冯保赶快到后妃面前造谣，说高拱在内阁里大嚷：“10岁的孩子，怎样做天子啊!”冯保挑拨说：“这是什么意思啊?”这不是废立皇帝的意思吗? 二个女人和小皇帝害怕得脸色都变了。第二天清晨，高拱满怀希望地率同僚入宫，却看到冯保出来宣诏，说是命高拱罢职回乡，遭到这当头一棒，高拱伏在地上都爬不起来了。诏命他立即启程，出得宫来，高拱只得登上牛车便走，押行的士兵还在后面一路驱赶。此后，张居正登上了首辅之位。