起义军聚集于河南一带，明朝视为心腹之患，便调集大军，规定以六月为限期消灭农民军，在关中的洪承畴也奉命出关。起义军又乘虚进入陕西，洪承畴便制定了在关中围剿义军的计划。但是官军投入的总兵力不足，将懦兵骄，各部难以配合，而义军在陕西民众的支持下，迅速扩充为百万之众。官军两次中埋伏，洪承畴的爱将艾万年、曹文诏阵亡，洪承畴得知此讯，不禁仰面恸哭，豫楚官军闻风丧胆。陕西连遭灾荒和战乱，城乡残破，众多的起义军无法在此存活，便又冲破了洪承畴设下的防线东进。义军声势浩大，漫山遍野地涌来，人数不下数十万，官军不敢拦击，只有在两边欢送。朝廷慌了神，调来大批军队，更命干将卢象升总理五省军务，令洪承畴专管关内，卢象升对付关外。东出的农民军主力和明军展开了激战，和洪承畴大战三次，和卢象升大战两次，屡次战败，崇祯九年七月，闯王高迎祥被俘遇害，所部溃散。明军一向把高迎祥视为天下第一劲敌。这一来真是喜出望外。此后，李自成自称闯王，与张献忠部同为起义军的主力。这时，杨鹤的儿子杨嗣昌为崇祯帝赏识，被任为兵部尚书，他提出了四正六隅十面网的围剿计划，联合各省力量共同作战，并加饷加兵，以求迅速扑灭起义，起义军面临强大的压力。李自成未随大队东出，率军转战至四川，打了好几次恶战，入川时数十万，出川仅数万了，再度到陕西后又分成几股流动作战。陕西的官军素以敢战著称，这时又受到皇帝“三月平贼”的压力，便百倍疯狂地追杀义军，义军屡次战败。崇祯十一年十月，李自成在潼关中了埋伏，妻女俱失，只与刘宗敏等18骑逃出，部下或死或降，官军甚至以为他已死去。实际上李自成率残部潜伏在商洛山中，等候再起。