攻破洛阳不久，李自成又率兵急袭开封。开封城墙坚固，周王又拿出大量金银募集死士守城，义军苦攻7天都不能攻下，李自成左目负伤，又听说大股援军将到，便主动撤围。明朝廷命傅宗龙总督陕西三边军务，专门对付李自成，然而只项城一役便一败涂地，总督身死荒郊。崇祯十四年底，义军二围开封。在城外的3000官军，一接战便全部投降，而城内的明军仍拼死顽抗，义军攻了20天还是攻不下。李自成决定用炸药炸城，命令军士每人冲往城下凿取三块城砖，完成任务的回营休息，不足数的正法，所以尽管箭如雨下，士兵仍奋勇冲上，终于挖开一个广十丈余的大洞。然后用布袋装了数十石火药，布置完毕，又在洞口附近排列好马步兵，准备城一破立刻冲进去。谁知开封城墙特别坚固，天崩地裂一声巨响之后，城墙没有炸塌，城外的义军士兵却死伤惨重。李自成只好下令撤围。其后，义军攻克襄城，新任陕西三边总督汪乔年被俘身死，接着乘胜连克豫东大批城镇，扫清了开封外围。崇祯十五年五月，义军三围开封。明督师丁启睿率大军来援。号称40万，连营40里，义军移师迎战，大战6日，明将左良玉率部先逃，明军便全军崩溃，丁启睿慌得连皇帝赐的剑、印、敕书都丢了。义军复围开封，这次采取长期围困的战术，至九月间，城内无粮，官军竟挖开黄河，周王及高官乘机逃出，而城中百姓大部被淹，义军也只得撤离。此后，官军无力反抗，义军很快占领了河南全省。在士人的帮助下，李自成开始进行政权建设。宋献策初见闯王时，就献上“十八子主神器”的谶语，说李自成上膺天命，闯王已有夺取天下之心，这一来自然正中下怀。崇祯十五年底，义军攻克襄阳，建立了政权，李自成称新顺王。