穆帝司马聃
建元二年(344)九月康帝病重时，庾冰、瘐翼兄弟打算以元帝司马睿的小儿子司马昱继承帝位。但中书监何充建议立康帝之子司马聃。康帝自然愿意。遂立司马聃为皇太子。过了两天，康帝死去。何充遂根据遗诏奉年仅2岁的司马聃即位，为穆帝，由皇太后临朝摄政。何充为录尚书事。何充又举荐褚太后之父褚裒作为皇帝参录尚书，同掌朝政。褚裒为避嫌，拒不接受，请求外任，朝廷遂以褚裒为卫将军，徐兖二州刺史、镇京口。太后请病中的庾冰入朝辅政。庾冰亦辞绝，不久病死。荆州刺史庾翼因兄庾冰死，乃留儿子庾爰之为建武将军，戍守襄阳，自己还镇夏口。朝廷下诏，让庾翼复督江州。庾翼虽北伐受挫，仍不灰心。乃大规模地屯田积谷，修缮兵器，训练士卒，以图北伐后举。
永和元年(345)正月，皇太后在太极殿白纱帷后，怀抱两岁的小皇帝，举行登基盛典，宣布改元。四月，朝廷以会稽王司马昱为抚军大将军，录尚书六条事，参与大政。
同年七月，庾翼未及再度北伐，便得病死去。朝臣们商量，诸庾连续几代镇守西藩，人心安定。应照庾翼的心愿，以其子庾爰之接替父任。但何充反对说： “荆楚之地，是国家的西部门户。户口百万，地势险要。关系国家安危。让庾爰之这样的白面少年去镇守，令人担忧。”他提议： “唯有徐州刺史桓温有文武才干，英略过人，可当重任。”
丹杨尹刘惔深知恒温既有才干，又有野心。劝司马昱说：“不但不可使桓温占有险要形胜之地，还要时常抑制其权势，方可保国家社稷安而不危。”劝司马昱亲自镇守上流，让他任军司，遭司马昱拒绝。他又请求自去镇守武昌，司马昱还是不同意。八月，朝廷终于以桓温为安西将军、持节、都督荆司雍益梁宁六州诸军事、领护南蛮校尉、荆州刺史。居于东晋的长江上流重地，权重无比。
永和二年 (346) 正月，何充死去。二月，朝廷以司马昱和蔡谟共同辅政。
桓温娶明帝之女南康公主为妻，为东晋姻亲。此人既有雄才，又有野心。他有意于收复失地，想借北伐建功立业，提高声威，以便代晋称帝。这时，占据蜀地的李氏成汉政权日趋衰乱。桓温把握了战机，欲一举灭蜀。朝廷大臣们认为蜀道险远，桓温兵少而深入，难以取胜。刘惔却说： “桓温善于赌博。如果没有把握，他是不会下大赌注的。看来必可灭蜀。但灭蜀之后，他就要专制朝廷了!”
桓温于永和二年(346)十一月，帅益州刺史周抚、南郡太守司马无忌等挥兵伐成汉。沿长江直上，留辎重于彭模(今四川彭山县)。亲帅步卒，仅带三日粮，直指成都。成汉国主李势战败投降。朝廷加封桓温征西大将军、开府仪同三司、临贺郡公。桓温灭蜀，名声大振，朝廷忌惮。会稽王司马昱遂用享有盛名的扬州刺史殷浩参执朝政，以对抗桓温。
此时，占有中原大部地区的石赵政权内部发生剧变。永和五年(349)年底，石虎养孙、汉人冉闵杀死赵主石鉴，尽灭石氏，诛杀胡羯20余万人。次年正月，冉闵自称皇帝，建国号魏。遣使临长江，告知东晋政府：“胡逆扰乱中原，现已尽力诛之。请派遣军队来，共同扫除胡逆。”东晋朝廷，因他称帝而置之不理。鲜卑慕容氏自辽西汹汹而来，集中兵力进攻冉闵。东晋坐视不救。永和八年 (352) 冉魏被慕容儁所灭。
桓温想乘此机会北伐，几次上表，但朝廷恐其成功，扩大权威，无法控制，遂故意拖延，搁置不议。却派徐兖二州刺史、外戚褚裒任征讨大都督，率兵三万北伐，进至彭城(今徐州市)。北方百姓急切盼望晋兵渡黄河，收复失地。但褚裒无将帅之才，一战即败，退屯广陵。后又把北伐重任交给只会清谈玄学，徒有虚名而无实战经验的扬州刺史殷浩。殷浩于永和九年(353)十月自寿春率众七万北伐。用与自己矛盾重重的羌族酋长姚襄为前锋。姚襄欲伏兵突袭殷浩。殷浩得知大怒，追姚襄至山桑 (今安徽蒙城县北)。姚襄纵兵击之。殷浩大败，丢弃辎重，狼狈逃走。士卒死伤万余。殷浩连年北伐，屡次失败，损兵折将。桓温利用朝野的不满，上表弹劾殷浩。朝廷不得已，将其免为庶人。从此，内外大权就全部被桓温掌握。朝廷再也无力阻止桓温北伐了。
永和十年 (354)二月，桓温统率步骑四万，自江陵出发，进攻关中。在兰田大败秦兵，进至长安近郊的灞上。三辅郡县纷纷来降。百姓带着酒食前来慰劳，夹道迎接东晋官军。有的老年人激动地流着眼泪道： “想不到今日能再见到官军”。但桓温北伐只是为了提高自己的声威，并无破釜沉舟的决心。所带军粮又不足，本指望就地割麦为粮。不料苻健坚壁清野，晋军乏食。六月，桓温遂迁徙关中三千余户百姓，率军而归。
永和十二年 (356)三月，羌族酋长姚襄入据许昌，然后进攻洛阳。桓温再次从江陵北伐。八月，击溃姚襄，收复洛阳。桓温多次建议移都洛阳。但偏安江南一隅的东晋朝廷无志于北还，于是，只得作罢。
第二年 (357)正月，15岁的穆帝名义上开始亲政，改元升平。八月，立故散骑侍郎何準之女何氏为皇后。但这时的穆帝，仍是未经世事的少年，并不能主持国家大政。实权仍操在桓温手中。
随着年龄渐渐长大，穆帝开始懂事，然而，奢糜的宫廷生活，却使得这个年轻皇帝身体虚弱，经常闹病。升平五年 (361年) 五月，19岁的穆帝再次得病，旋即死去。葬于永平陵，庙号孝宗。