穷兵黩武，众叛亲离

第二次米特拉达特斯战争结束后，米特拉达特斯六世全力以赴地镇压了博斯波鲁斯的起义，稳定了国内局势。之后，他又重整旗鼓，扩充军队，并按罗马的军队编制对自己的军队进行改组，供给优良装备，还从“野蛮人”部落招募大批军士，建立了一支包括14万步兵和1.6万骑兵的军队，对外则广为结友，寻找同盟者，和西班牙总督塞尔托里乌斯以及地中海的海盗建立了联系，企图从东西两面夹击罗马。公元前74年，米特拉达特斯六世以比提尼亚王位继承者保护人自居，向罗马宣战。开战初期，连续击败罗马军队，占领比提尼亚后又推进到亚细亚行省，几乎完全占据了赫勒斯湾沿岸。后罗马统帅鲁库鲁斯很快就扭转了战局，不仅收复了失地，夺回比提尼亚，而且把战火引到本都国境。米特拉达特斯六世只好逃往亚美尼亚，鲁库鲁斯率军追踪而至，米特拉特斯六世与其女婿只好退守阿尔塔克塞塔。此时鲁库鲁斯因无力再行追击，被撤职，从而使米特拉达特斯六世获得反攻机会，重新回到了本都。公元前66年，庞培率军进攻本都，在幼发拉底河米特拉达特斯六世军队被击溃，逃往亚美尼亚。这时他的女婿提格累尼斯二世拒绝接纳他。无奈，米特拉达特斯只得逃到其子马卡列斯控制的博斯波鲁斯，此前其子已与罗马人建立了同盟关系，米特拉达特斯六世只好用武力将马卡列斯置于死地，夺回了权力。在博斯波鲁斯站稳后，米特拉达特斯又筹划了一项宏伟的战略计划，准备把黑海北岸和多瑙河上游一带的野蛮部落联合起来，并和他们一起通过阿尔卑斯山突入意大利，进军罗马。这个远征计划要付诸实施，需要巨大的款项和装备。为此，米特拉达特斯六世对当地居民加紧勒索，横征暴敛，终于引起广泛的不满。帕那哥里亚首先发难，接着赫尔松涅斯、提奥多西亚、尼姆斐安等城也都爆发了起义。连米特拉达特斯六世的儿子法那西斯也站在了起义者一边。米特拉达特斯六世被起义军围困在宫中，被逼无奈，就先逼迫身边的女儿服毒自尽，然后自己也试图服毒自尽，但毒性没发作，只好命令自己的一个亲兵刺死自己。

米特拉达特斯六世的死亡，关键就在于他在位期间穷兵黩武。他在位57年，大部分时间是在同罗马争霸战争中渡过的。虽然在这长时间的争战中，他也取得了许多胜利。但他毕竟是在向新兴的强大的罗马进行挑战，这种挑战要取得成功，必须要有强大的物质准备作为基础，而这些米特拉达特斯六世显然准备得不充分。而且，随着一次又一次的失败，他所能依靠的、必不可少的战争条件变得越来越贫乏，支持强大的征战显然已力不从心。但是，他对此没有引起足够的警觉，特别连自己的儿子马卡利列斯都背叛了自己，他也没有警觉起来，而是继续准备更大的征战。为此他横征暴敛，人民不堪其穷兵黩武之苦，奋而反抗。在众叛亲离的打击下，他只得自杀了事。